如何快速判定不良事件（AE）与试验用药的相关性？

AE的相关性，在安全性数据里面，绝对是申办方关注的重点！上市后的药品不管是副作用也好，还是不良反应，均来自于研究过程中安全性数据最终的统计分析，包括AE。那么如何科学的评估AE的相关性？我们可以从其分类和评价分级两方面来考量。

与研究产品的相关性

▪ 通常，AE的相关性指的就是与研究产品的直接相关性；

▪ 结合IB／说明书／其他文件，来判定与研究产品是否相关；

▪ 申办方更为关注与研究产品的相关性；

▪ 必须要有充分的依据。

比如：

受试者服药后出现流涕、打哈欠，查阅IB，以及产品前期研究结果中的相关信息。

与诊疗的相关性

▪ 诊疗过程、方法、某些检查、特殊操作等会造成AE的发生；

▪ 与研究者或操作者行为的相关性判定，充分的证据支持；

▪ 加强对受试者的保护，同时是对研究者／操作者的保护，避免不必要的纠纷。

比如：

受试者做完支气管镜检查之后，出现咳嗽咳血痰症状，近期无不适症状，需要判定，检查实施过程中是否对受试者气道造成损伤，同时也要考量是否和伴随疾病相关。

与伴随疾病的相关性

▪ 受试者有伴随的基础疾病；

▪ 评估AE与伴随疾病的因果关系，判定相关性；

▪ 需要完整既往及伴随疾病信息来支持。

比如：

受试者出现呼吸衰竭，自诉既往有哮喘史，那研究者需要评估既往哮喘诊断病史以及出现呼吸衰竭前受试者哮喘的状态，包括各种纸质文件证明。

多数研究项目中，对于AE相关性的判定，询问的只是和研究产品的相关性，两大原则：1. 充分的信息数据支持；2.研究者的科学判断。

对于某些基础疾病较多或者适应症复杂的项目，比如肿瘤项目，会根据相关性不同来对AE进行分类，研究产品的安全性和疗效会更明确。

目前我国临床试验五级和六级评价标准均有采用，五级较多，但是各家使用五级评价标准也不同：

1.肯定／很可能／可能／可能无关／无关；

2.肯定／很可能／可能／可疑／不可能；

3.肯定／很可能／可能／可能无关／肯定无关。

不同方案中五级评价标准不同，方法也不同（见下图）：

2005年我国参考WHO乌普萨拉监测中心的评价标准制定了我国的六级评价标准（肯定／很可能／可能／可能无关／待评价／无法评价），并列出了评价方法（如下图表4、5、6所示）：

不管是采用五级还是六级评价标准，评价相关性，严格按照三步走：

▪ 收集完整详细可溯源的数据；

▪ 严格按照方案中列出的评价标准和方法判定；

▪ 同时要从临床角度来考量AE的相关性。

下面我们用实例来练习一下。

举例：

某项目，随机当天受试者首次服药后出现皮肤瘙痒症状，经皮肤科会诊后确认皮疹。遂研究者按照方案要求告知受试者减量，第二天皮肤瘙痒症状减轻。请问皮疹与研究药物的相关性？如果按照“肯定／很可能／可能／可能无关／无关”五级评价，相关性是哪一个？

分析：

▪ AE名称和开始时间很好确定，皮疹，首次服药当天就是AE开始时间；

▪ 皮疹是在服药后出现的，且减量后症状减轻，按照时间联系，首先排除无关；

▪ 那是肯定有关／可能有关／很可能有关，还是可能无关？根据评价方法，如下图所示，可以确定相关性在“肯定有关”和“很可能有关”二选一，但是具体哪一个，需要足够的信息：

1. 症状缓解后，可结合病情并确保安全的前提下，让受试者恢复剂量，若恢复剂量后皮疹又出现甚至加重，则属于肯定有关；若皮疹未出现，则属于很可能有关；

2. 结合受试者既往和伴随病史，有无皮疹史；

3. 查询研究药物前期研究情况。

小研温馨提醒：

相关性判定需要一定的医学药理知识背景、对方案的充分理解、敏锐的逻辑评判思维，且必须由经授权的研究者来作科学的判断。但是作为研究团队一份子，不管是CRA还是CRC，应有这样的思考过程，培养提升自身的专业技能，才能去衡量临床研究的真实性和合规性！

摘自：金玉良研