随机化方法——分层随机化

比如在用不同手术方法治疗同一种癌症时，癌症的病理类型和期别，以及其它因素（如乳腺癌病人是否已绝经以及病灶范围等）势必会影响病人的预后。若这些因素在各组的分布差异很大，则会影响到对处理效果的评价。

虽然用一些先进的多元统计方法，可以解决各对比组间某些重要因素存在差异的问题，但是这样就会降低统计的效率。其实这种情况下，研究者可以这些因素作为层，然后对试验对象进行分层随机化。

什么是分层随机化(Stratified Randomization)？

分层随机化首先根据研究对象进入试验时某些重要的临床特征或危险因素分层，如年龄、性别、病情、疾病分期等；然后在每一层内进行随机分组；最后分别合并为试验组(处理组)和对照组。

分层随机化可保证减小Ⅰ型错误，并且可以提高小样本试验的把握度。

分层因素的选择，需要根据不同的疾病来定

如治疗乳腺癌的临床试验可以用有无淋巴结转移及年龄来分层。年龄不仅会影响到术后生存时间，而且与免疫佐剂的疗效有关。同时如以50岁分组则又与是否绝经基本一致。每个因素要进行分类，以便组成层次。如在用噻替派对乳腺癌疗效的研究时可分成以下四个层：年龄＜50，无阳性淋巴结；年龄≥50，无阳性淋巴结；年龄＜50，有阳性淋巴结；年龄≥50，有阳性淋巴结。

表：用噻替派治疗乳腺癌临床试验的病人分层随机安排(A: 噻替派, B:安慰剂)

分层随机化对于组间样本分布的均衡性具有重要的作用，但是分层的因素不能太多，每个因素的水平数也不能太多。

分层随机中分层的因素一般不能超过3个, 因为因素或水平一多则其组合就很多，而当组合较多时容易出现不均衡的情况。

假若有五个因素，前三个各分成两级，后两个因素分成三级。则共有2×2×2×3×3＝72个层，各需一个随机安排表。这不仅事先必须了解每位病人的五个因素，而且各层所含的例数会变少,导致有些层次的病人数不足，容易出现各组分层因素分布和组间例数的不均衡,影响分析结果。这个问题在小规模的临床试验中尤为困难，但正是小规模的试验更需要进行分层。因此要精选分层的因素。

对比组的例数分配

在临床试验中，一般各组病人数相等，因为从统计学原理来看，各组例数相等时效率最高。但有时在研究中，尤其是试验的第二期，为了得到对新药的更多了解，或有时新药供应不足，为了使试验更可靠，增加标准疗法的例数也是有益的。

不均等组的缺陷在于统计效率较差所谓效率，在这里是指把握度较小。把握度是指：如果两种疗法的疗效确有不同(总体参数不等)，对两样本作检验时得出差别有统计意义的概率。把握度也就是1-β，β是第二类错误的概率，即总体不同而检验结果差别无统计意义的概率。如果β定在0.05则把握度为1-0.05=0.95。如果两组样本相等，β为0.05，则把握度为0.95。随着两组例数差别增大，则把握度降低。两组比例为2∶1或3∶2时对把握度的影响还不太大, 但比例在3:1(75%)，则把握度迅速下降。

有些临床试验在新药组入组更多的病例，从统计学原理来看，新药与对照在对比中的地位是完全等同的，不论减少新药或减少对照的比例，其对把握度减少的影响，即减低试验效率的影响是完全相同的。因而，这种做法是不可取的。当一组病例数由于各种限制或者考量不可能多的时候（试验药量不够，从伦理考虑对照病例应当减少等），试验仍需达到一定的把握度。

如果要求多个分层因素在对比组中基本达到一致，那么可以采用动态随机化的

方法进行。

什么是动态随机化(Dynamic randomization)？

动态随机化，是指在临床试验的过程中，每例患者分到各组的概率并非固定不变,而是需要根据一定的条件进行调整。它能有效地保证各试验组间例数和某些重要的非处理因素，在组间的分布接近一致。

动态随机化包括瓮(urn)法、偏币(biasedcoin)法、最小化(minimization)法等。

在国外,最小化法已开始应用于实际研究并被誉为临床试验的“白金标准”。在一些样本量不可能很大但又不能不考虑基线的预后因素对治疗效果的影响的临床试验中，动态随机化尤为必要。如在抗癌药物的临床试验中，疾病的分期、病理分型、年龄等因素都对治疗效果有较大的影响，这时用分层区组随机化方法很难保证各组的例数和预后因素在组间的分布相接近而同时分析用病例数又足够。

为了提高统计效率，保证各试验组的例数相近且重要预后因素均衡，常用上述区组随机化和分层随机化方法。

但是分层随机化中考虑的因素不能太多。例如有4个因素，每个因素有3个水平，进行分层随机化时就有34＝81层，这在临床试验中可能出现有的层病例数很少甚至没有病例的情况，而用动态随机化方法则可以达到各组例数和预后因素相近的要求。

来源：LinkLab