医疗器械与药物临床试验的实施差异与质控对策

王　悦a，柴　怡b，沈　昊b，李天萍b，汪秀琴b

（南京医科大学第一附属医院 a.临床医学研究院，b.科技处药物临床试验机构办公室，江苏 南京　210029）

2014年12　月15日，国家食品药品监督管理总局 （China food and drug administration，CFDA）医疗器械注册司发布了 《医疗器械临床试验机构认定管理办法 （征求意见稿）》［1］。本院是1983年由原国家卫生部首批确认的国家药物临床试验机构，现有28个专业获资质认证，涉及33个学科，涵盖了临床医学的主要领域。本院临床试验机构从2013年初即设置专职医疗器械临床试验质控员，专门针对院内医疗器械临床试验的全过程进行质控，在两年多的实际工作中积累了一些经验。本文根据本院近五年内所实施的药物临床试验项目和医疗器械临床试验项目质量控制工作经验，从多方面展开讨论，旨在原有药物临床试验机构工作的基础上，进一步提高医疗器械临床试验实施质量，同时也希望能与同仁交流。医院伦理委员会是医疗器械临床试验审批的最关键环节　申办方实施药物临床试验前，须向CFDA递交药物临床前研究资料，并递交初版临床试验方案，审批合格后获得药物临床试验批件。并且，CFDA要求申办企业获得批件后一个月内须在药物临床试验信息平台完成试验预登记备案，在第1例受试者入组前完成后续信息登记，并首次提交公示［2］。同时，申办者提交药物临床试验批件到医院伦理委员会申请开展临床试验，此时伦理委员会主要对临床试验方案在内的试验相关资料进行审查，审查批准后方可在本院进行临床试验。医疗器械临床试验，除纳米骨科植入物、冠脉支架、心脏电生理介入等几种特别高风险产品临床试验必须经CFDA审批外［3］，其余医疗器械经形式检验合格后，即可直接向医院伦理委员会提交器械临床前研究资料和临床试验资料，提出申请进行临床试验。医疗器械临床试验的伦理审查流程虽与药物临床试验类似，但由于医疗器械涉及的专业广、门类多，如电学、声学、信息、电磁、纳米工程等，且缺少之前CFDA的审批环节，这大大增加了医院伦理委员会对器械临床试验的审查难度，除此之外，伦理委员会还需特别关注器械形式检验报告和动物实验报告等临床前资料的审批，这就对其评审能力提出了相当高的要求。

然而，目前我国即使获得药物临床试验机构资格认证的四百多家医院，医疗水平也差距甚大，导致医院伦理委员会水平也参差不齐。特别是按现有法规，以及目前医疗和科研环境，医疗器械临床试验伦理审批一般都是在药物临床试验伦理委员会进行，这样可能会有某些伦理委员的医疗器械临床试验经验有限，以及对医疗器械整个研发过程了解甚少，从而削弱了目前医院伦理委员会作为医疗器械临床试验最关键审查环节的审查能力。另外，　“药物临床试验登记与信息公示平台”可以促进药物临床试验信息公开透明，而按照CFDA于2015年7月3日刚刚发布的公告，医疗器械临床试验只需由申办者到申办者所在地的省食品药品监督管理局备案即可［4］，还是未发展到信息公示阶段。鉴于以上情况，医院伦理委员会审查能力的高低对于确保医疗器械临床试验方案合理性和保护受试者权益更是尤为重要。当然，申办企业仍是临床试验方案设计合理性、可行性及试验质量最重要的责任方。

基于以上情况，建议开展医疗器械临床试验机构的伦理委员会邀请具有一定医疗器械临床试验经验的临床专家作为伦理委员，必要时邀请医疗器械相关专业人员作为独立顾问帮助审查。在医疗器械临床试验机构资格正式认定后，也可在药物临床试验伦理委员会的基础上，组织经验丰富的专家建立专门的医疗器械临床试验伦理委员会。同时，建议医院伦理委员会加强对医疗器械临床试验申请资料的评审力度，需注意器械临床前研究到临床试验研究的过渡是否合理，并对临床试验方案内容合理性和实施可行性进行重点审核。对于部分医疗器械，可参考CFDA器械审评中心发布的相关临床试验设计指导原则，对于创新性较强产品，则需伦理委员凭借临床及相关专业知识和经验予以评审。需特别注意的是，对于已进入CFDA创新医疗器械特别审批程序的医疗器械产品，建议查看申办企业与CFDA专为试验器械进行沟通的记录，以及CFDA专门组织的临床评审会意见［5］，作为器械科学问题的审查参考。另外，本院根据立项时伦理委员审批意见，还会定期对部分试验项目进行跟踪审查。

伦理委员会的主要职责是保护受试者权益，本院伦理委员会于2009年获世界卫生组织 “伦理审查委员会能力发展启动战略”（WHO/SIDCER）认证，2013年获美国人体研究保护项目认证协会（AHRPP）认证，伦理审查能力已达到国际水平。此外，本院同时专门设立了学术委员会，已审查临床试验科学性为主要职责。对于创新度高、专业性强的项目，本院伦理会即会将其递交至学术委员会，并根据学术委员会评审意见出具最终审评结论。增加学术委员会审查环节，进一步增强了伦理委员会的专业审查能力，从而提高了伦理委员会对临床试验的综合审评能力。

针对不同类别医疗器械制定不同风险控制措施　医疗器械结构、功能和治疗作用差别巨大，医疗器械临床试验风险也差距甚远。医疗器械在我国实行分类管理，目前CFDA规定二类和三类器械需进行临床试验，有些二类器械不直接作用人体，其临床试验几乎不产生试验风险，如心电图机，而有些三类医疗器械需植入人体，进行临床试验时给受试者带来的风险甚至比药物试验更大［6］，比如植入性心脏起搏器。这导致了医疗器械临床试验不良事件发生比例出现两极化，可能整个试验未有报告任何不良事件，也可能报告大量的不良事件，甚至严重不良事件。另外，由于医疗器械本身特点，临床试验中如何设计对照组成为一个难题，也很难实现双盲操作。由于需要有对照组才能得出因果性结论［7］，医疗器械临床研究中常常设置假手术组作为对照，这常常会导致是否符合伦理的争论，因此需要在科学、伦理和可行性之间权衡，以受试者在试验过程中得到最合适的医疗救治为准则。　这一有别于药物研究的情况，是医疗器械临床试验中的特殊风险。

伦理委员会审批医疗器械临床试验时，应从保护受试者权益的角度，严格审查试验器械给受试者带来的试验风险，并应充分考虑试验风险是否已在可能范围内最小化，要有充分的措施发现和预防潜在的风险，及排除易受伤害受试者参加试验的措施［6］。同时，实施医疗器械的研究者应有足够专业能力胜任该领域的研究，并确保与试验项目不存在利益冲突。

需注意的是，虽然医疗器械临床试验很难实现双盲操作，但试验中应尽量做到随机，并采用合适的随机方式，避免医生和 （或）患者主观选择试验组别，导致试验给受试者带来的风险具有主观性且不可控制，这样会使临床试验数据证据可信性降低，进而降低了临床试验的科学和社会意义。对于器械试验特有的假手术组，也应特别注意在对受试者获益较少的情况下，合理平衡科学和伦理的关系，必要时从受试者的权益保护的其他方面对受试者做出一定的补偿，如在试验全部观察期后，允许假手术组患者交叉至试验组接受试验器械治疗。在有些医疗器械随机对照试验中，经常可见到受试者不愿接受对照组处理，且在随机分组后依从性差而退出试验。因此，对于部分器械临床试验，研究者可考虑采用非随机研究设计方法，其中对于已有大量相关临床试验数据，或审评机构已制定产品的某些有效性和安全性指标标准的医疗器械，可采用近年越来越受到重视的目标值法，这种方法已经被美国食品和药物管理局 （FDA）认可［8］。目标值法设计不需设立对照组，特别是不需设立假手术组，从另一个角度也降低了给受试者带来的不必要的试验风险。

对于特别高风险医疗器械临床试验，本院建立了独立的数据监察委员会　（data safety and monitoring board，DSMB），试验过程中定期对试验产生数据进行监察，一旦发现试验产生风险超过试验开始前制定的监察标准，则立即中止或终止试验［6］。另外，为受试者提供临床试验保险也可在一定程度上增强对受试者权益的保护力度。但是，虽然2003年6月CFDA颁布的 《药物临床试验质量管理规范》［1］中规定，“申办者应对参加临床试验的受试者提供保险”，但目前新药与医疗器械临床试验并没有严格按此规范执行，且临床试验保险的险种设置和实施也还不够规范化，导致申办者、研究者与受试者在临床试验中出现严重不良事件后常常依靠法律手段解决［10，11］。值得庆幸的是，目前已有越来越多的申办者开始为受试者提供临床试验保险。

根据医疗器械临床试验周期特点及时实施质量控制措施　药物需进入人体内环境，参加人体代谢，通常通过药理学、免疫学或代谢学方式作用于人体产生治疗作用，药物临床试验需同时评价药物在人体内代谢后的安全性和有效性，因此试验通常研究周期较长。而进行临床试验的医疗器械结构、功能和治疗作用差别甚大，既有无创的生理指标检测仪器，也有需植入人体维持生命的心血管治疗装置，它们一般通过其物理特性作用人体，但不管何种形式的器械，一般很少会参与人体代谢，故医疗器械临床试验研究周期相对较短。

本院目前实行涵盖临床试验研究者、专业和机构层面的三级质控制度，且覆盖临床试验项目启动、中期和结题阶段。在整个试验过程中，各级质控员发现问题后立即反馈研究者，研究者根据质控员建议及时纠正并规范试验操作，这对控制整个临床试验的质量起了重要作用。在各阶段质控中，中期质控又起了更为重要的作用，中期质控从入组第1例受试者开始介入，根据试验器械的特性和试验方案设定的随访情况，确定不同质控频率，使试验全过程质量始终保持持续改进状态。鉴于以上所述医疗器械临床试验周期相对较短的情况，质控人员应密切关注首例受试者入组时间，及时进行首次中期质控。有些手术用器械试验，受试者可能会集中分批入组，因此质控人员需特别注意与研究者保持密切联系，了解试验进度，及时调整合适的中期质控频率，且同样需及时反馈研究者沟通质控情况，并要求研究者在下批受试者入选前完成反馈。

医疗器械临床试验过程中试验器械使用的特殊要求　临床试验药物运送至医院，要求申办方监查员、科室药物管理员和机构药物管理员三方同时在场交接，对药物规格和数量以及对应批次检验报告进行核对，并确保药物保存符合规定的条件。医疗器械由于其结构和功能差别甚大，在实际工作中，除采用与试验药物相同交接方式外，有些试验器械，如植入性心脏起搏器等，监查员可能无法完全掌握器械技术相关知识，因此在临床试验手术前，可能由申办方委派的技术工程师完成与专业器械管理员的交接工作，技术工程师同时在器械使用的全过程中给研究者提供技术支持，工程师也将参与对某些试验器械的维护和校正工作。另外，在有些器械的临床试验中，需要对器械的技术指标进行评价，这部分工作医院通常是由科室相关技术工程师来完成的。

鉴于临床试验器械的多样性，伦理委员会在审批医疗器械临床试验项目时，需注意试验器械型式检验报告应由CFDA指定检测机构出具，并涵盖试验器械所有型号所需的所有检测项目。专业器械管理员在接收试验器械时，需确认每个批号试验器械的出厂检验报告，确保试验器械质量符合标准规定。申办者应对研究者进行器械使用的系统培训，必要时通过考核后，方可正式启动临床试验。在器械使用过程中，研究者应遵照申办者制定的器械操作标准规程 （SOP）使用试验器械，专业器械管理员同样需注意试验器械型号和产品号的记录，以及试验器械的使用记录。另外，建议机构能够委派具有器械专业知识的机构人员参与试验器械的交接，从专业角度确认试验器械质量合格，并确保研究者具备试验器械操作资格。同时，若申办者委派技术工程师移交试验器械，则需提供申办者对工程师的委托书，并保存相关工作记录。需特别注意的是，临床试验中对试验器械技术指标的评价工作，务必由科室技术工程师完成，不可由申办者技术人员代替。

医疗器械临床试验研究人员资质要求和配备特点

本院近五年实施的药物临床试验占全部临床试验项目的80%，涵盖全部已认证的科室，其中有相当比例为国际多中心临床试验，这些国际多中心试验项目有机会接受FDA专家的现场核查并均顺利通过，由此，各专业研究者对药物临床试验的实际操作经验都较为丰富。同时，临床研究经过在我国二十多年的发展历程，申办者和合同研究组织 （contract research organization，CRO）同样积累了丰富的药物临床试验经验，特别是近些年临床试验现场管理组织 （site management organization，SMO）在我国的兴起，很多药物临床试验项目均配备 了 临 床 研 究 协 调 员　（clinical research coordinator，CRC），帮助研究者完成临床诊疗之外的试验任务，这从多方面保证了药物临床试验的高质量实施。同期，本院完成医疗器械临床试验仅占全部临床试验项目的20%，但也覆盖了3/4的科室，其中约1/3的医疗器械临床试验项目都集中在心脏科。由此看来，大部分研究者实施医疗器械临床试验的实际经验相对较少。而此行业内，部分医疗器械申办者委派的监查员并不具备医疗器械专业性知识，且不了解临床试验基本规范，甚至还有未经GCP培训的企业质量、法规和营销人员兼任，而专门从事医疗器械临床试验实施的CRO和能真正胜任此工作的监查员数量也相对较少，且目前大部分医疗器械临床试验都没有配备CRC，以上多种因素导致医疗器械临床试验质量总体上不如药物临床试验。

以上综合因素导致医疗器械临床试验的质量控制水平也较为薄弱，因此，建议医疗器械临床试验机构对参加器械临床试验的研究者进行有针对性的培训。同时，鉴于以上所述申办者委派的医疗器械临床监查员较为复杂的情况，建议机构管理人员在医疗器械临床试验立项时，即对试验监查员的资质进行审核，只接受具有GCP证书的专职监查员对医疗器械临床试验项目进行监查。当然，科室和机构器械临床试验的研究者和质控员本身的器械研发知识和医疗器械临床试验实施规范意识，也需不断丰富和提高。另外，对于部分质量控制较为薄弱的医疗器械临床试验项目，也可考虑配备专门的CRC。同时，医疗器械临床试验机构各级质控人员可适当提高对器械临床试验项目的关注度和质控频率，这样可以从多方面提高医疗器械临床试验的质量。

研究总结报告评审是医疗器械临床试验质量控制的最终环节　药物临床试验在多家医院同时实施，参加中心数量一般为10～20个，本院在大部分实施的药物临床试验项目中均作为参加单位，仅有少部分项目作为组长单位参加。相对药物临床试验来说，医疗器械临床试验参加中心数量相对较少，本院作为组长单位所占比例相对较高。在试验结题时，组长单位需对负责实施的临床试验项目的研究总结报告进行审核。

本院设立了专门的学术委员会，在试验结题时，邀请具有医疗器械临床试验经验的专家，对作为组长单位参加的器械临床试验的总结报告进行评审。评审重点关注总结报告中试验数据真实性，包括原始数据与统计人员的对接是否符合规范，试验所有评价指标产生的结果，是否均已推导出合理的试验结论，安全性数据的完整性更是尤为重要。试验总结报告的评审，是对医疗器械临床试验质量控制的最终环节。

我国医疗器械行业基础差，高端市场仍为国外厂商占据，但近年随着我国医疗体制改革终结以药养医体制的趋势，使得医院的利润来源正逐渐向治疗转移，这为医疗器械行业迎来了难得的发展机遇。同时，随着近期 《医疗器械监督管理条例》等一系列医疗器械相关法规出台，我国一些高精尖医疗器械产品逐步国际化，并拥有专利，涌现出一批高附加值产品，医疗器械市场每年以15%～20%的速度增长。这些新产品进入市场前，都要提交可靠的临床试验资料，方可通过CFDA注册批准。而高质量的医疗器械临床试验是保证获得可靠临床试验证据的必要条件。对此，各医疗器械临床试验机构研究者和管理人员也需要不断提高自身知识和能力，确保医疗器械临床试验质量，促进医疗器械行业稳步发展。

［参考文献］

［1］国家食品药品监督管理总局.医疗器械临床试验机构认定管理办法（征求意见稿）［EB/OL］.（2014-12-15）［2015-12-23］. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0779/110987.html.

［2］国家食品药品监督管理总局.国家食品药品监督管理总局关于药物临床试验信息平台的公告（第28号）［EB/OL］.（2013-09-06）［2015-12-23］.http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL0087/92620. html.

［3］国家食品药品监督管理总局.国家食品药品监督管理总局关于发布需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录的通告［EB/OL］.（2014-08-25）［2015-12-23］.http：//app1.sfda.gov.cn/ WS01/CL0087/105374.html.

［4］国家食品药品监督管理总局.国家食品药品监督管理总局关于医疗器械临床试验备案有关事宜的公告 （2015年第87号）［EB/OL］.（2015-07-03）［2015-12-23］.http：//www.sda.gov.cn/ WS01/CL0087/123460.html.

［5］国家食品药品监督管理总局.食品药品监管总局关于印发创新医疗器械特别审批程序（试行）的通知［EB/OL］.（2014-02-07）［2015-12-23］.http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0845/96654. html.

［6］汪秀琴，熊宁宁，刘沈林，等.临床试验的伦理审查：医疗器械［J］.中国临床药理学与治疗学，2005，10（12）：1437-1440.

［7］SCHULZ KF，GRIMES DA，王吉耀.柳叶刀临床研究基本概念［M］.北京：人民卫生出版社，2010：26.

［8］吕德良，李雪迎，朱赛楠，等.目标值法在医疗器械非随机对照临床试验中的应用［J］.中国卫生统计，2009，26（3）：258-263.

［9］国家食品药品监督管理总局.《药物临床试验质量管理规范》（局令第3号）［EB/OL］.（2003-08-06）［2015-12-23］.http：//www. sda.gov.cn/WS01/CL0053/24473.html.

［10］单爱莲，梁　雁，崔一民.在新药与医疗器械临床试验中为受试者提供保险的调查与分析［J］.中国临床药理学杂志，2013，29（7）：483-487.

［11］汶　柯，王　瑾，王　睿.新药临床试验保险应成“必选项”［J］中国新药与临床杂志，2014，33（1）：29-31.